Couverture congrès EPC 2024 – Diane Lorenzo

Identification de Hnf1b comme gène suppresseur de tumeur dans les tumeurs intra-papillaire et mucineuse du pancréas (TIPMP) sur un modèle murin 

Auteurs : Diane Lorenzo, Lina Aguilera-Munoz, Louis Marstrand-Daucé, Anaïs Chassac, Pascal Nicole, Camille Pignolet, Vinciane Rebours, Alain Couvineau, Remy Nicolle, Jérôme Cros, Anne Couvelard, Cécile Haumaitre

Problématique :  Les tumeurs intra-papillaire et mucineuse du pancréas (TIPMP) sont fréquentes dans la population générale. Elles se définissent par des dilatations canalaires kystique et constituent des lésions précancéreuses. Les mécanismes d’évolution vers l’adénocarcinome pancréatique ne sont pas encore compris. L’activation de Kras dans les cellules canalaires est nécessaire mais n’est pas suffisante pour induire une TIPMP chez la souris.

But : Des travaux préliminaires ont montré que l’inactivation du facteur de transcription Hnf1b dans les cellules canalaires était associée à la perte des cils et à la dilatation des canaux. L’objectif était de montrer que l’inactivation de Hnf1b en plus de l’activation de Kras permettait d’induire une TIPMP.

Méthodes :  Les auteurs ont utilisé un modèle murin inactivé pour Hnf1b et activé pour Kras dans les canaux pancréatiques post-natals en utilisant la recombinaison génétique Cre transportée par du tamoxifène (souris KHC). Les données morphologiquess, histologiques et immunohistochimiques du pancréas des souris KHC ont été comparées à des souris contrôles. Une analyse RNAseq a été réalisée sur des organoïdes ductaux pancréatiques.

Résultats : A 12 semaines de vie, les souris KHC ont développé une TIPMP du canal pancréatique principal ou des canaux secondaires à différents degré de dysplasie (Figure 1). L’analyse RNAseq des organoïdes canalaires issus des souris KHC et contrôle a mis en évidence une perte des cils primaires et le rôle de Hnf1b dans l’initiation de la TIPMP, identifiant ainsi des voies de signalisation clés. Les résultats montrent que le modèle KHC est en adéquation avec les TIPMP développées chez l’Homme.

Conclusion et commentaire : Il est confirmé que le modèle KHC est un modèle de TIPMP valide et permet d’identifier Hnf1b comme un gène suppresseur de tumeur impliqué dans la formation des TIPMP tant sur modèle murin que chez l l’Homme. L’obtention d’un modèle murin de TIPMP est indispensable pour la compréhension des mécanismes d’évolution de la TIPMP.

Par Christelle d’Engremont