Couverture congrès EPC 2025 – Barbara Gruener

Titre :  Mechanisms of resistance and cell plasticity in metastasis

Auteur :  Barbara Gruener

Problématique justifiant la recherche ou l’étude 

Les métastases sont en grande partie responsables de la mort des patients atteints d’un adénocarcinome pancréatique. L’impact des traitements anticancéreux ou autres molécules inhibitrices sur le potentiel métastatique des cellules cancéreuses pancréatiques est peu ou pas connu.

But 

Le but de cette étude est d’identifier de nouvelles molécules inhibitrices de la formation de métastases et, par conséquent, les voies et mécanismes impliqués.

Matériels et méthodes 

Une centaine de pool de cellules est transduite à l’aide d’un lentivirus qui permet d’insérer un code barre spécifique à chaque pool, au niveau de leur ADN. Cette lignée cellulaire murine (0688M), qui est issue de métastases hépatiques de PDAC dérivée du modèle murin KRasLSL-G12D/+;p53LSL-R172H/+;Pdx1-Cre, a été choisie car elle est dotée d’un fort potentiel métastatique. Chaque population cellulaire, possédant chacune un code bar unique, a été traitée avec un inhibiteur irréversible spécifique (712 au total répartis sur des plaques 96 puits). Les populations cellulaires ont alors été mélangées puis injectées dans la veine caudale de souris receveuses. 48h après, le foie et les poumons ont été récupérés et dissociés afin d’isoler les cellules métastatiques (Figure 1). Un séquençage des populations cellulaires avant et après passage chez la souris a permis d’identifier les populations cellulaires qui ont vu leur potentiel métastatique diminué (ou augmenté) par le traitement (Figure 2).

Résultats

Un inhibiteur du complexe I mitochondrial a été identifié comme étant le meilleur inhibiteur de la formation de métastases aux poumons et au foie. Cet inhibiteur n’inhibe pas la croissance de la tumeur primaire. Cette inhibition du complexe I provoque une diminution de la nécrose par inhibition de l’hypoxie. Les cellules traitées deviennent plus glycolytiques et sont moins plastiques ce qui explique leur capacité diminuée à s’adapter à leur nouvel environnement (foie ou poumon).

Conclusion 

Cette approche parait assez robuste pour cribler de manière efficace l’effet d’un grand nombre de molécules sur le potentiel métastatique des cellules cancéreuses pancréatiques. Dans cette étude, elle a permis la mise en évidence le potentiel répresseur d’un inhibiteur du complexe I mitochondrial, ouvrant ainsi la voie à l’utilisation de cette molécule et/ou l’inhibition de ce complexe par d’autre molécules encore plus efficaces.

Intérêt pour le malade : 5/5  

Possibilité de traiter les malades non métastatiques d’emblée avec une molécule qui bloquera la formation et développement de métastases.

Applicabilité en pratique de routine : 3/5

Les molécules testées existent déjà et certaines bénéficient d’une autorisation d’utilisation en clinique. Dès lors, l’applicabilité pourrait être assez rapide.