Pancreatic ductal adenocarcinoma ubiquitination profiling reveals specific prognostic/theranostic markers and new molecular targets

Hery Dinah Ratovonindrina, Abdessamad El Kaoutari, Nicolas A Fraunhoffer, Stéphane Audebert, Luc camoin, Yolande Berthois, Odile Gayet, Julie Roques, Martin Bigonnet, Joseph Ciccolini. Juan L Iovanna, Nelson J. Dusetti, Philippe Soubeyran

Problématique : Les profils d’ubiquitinations (ubiquitinomes) de 60 tumeurs pancréatiques (sous forme de PDX) ont été établis et ont permis l’identification de nombreuses protéines dont le taux d’ubiquitination corrèle avec la chimiorésistance aux quatre principaux traitements. En plus de servir de marqueurs théranostiques, ces altérations d’ubiquitination représentent potentiellement de nouvelles cibles moléculaires impliquées dans un mécanisme de résistance.

But : Valider ces ubiquitinations et leurs altérations associées au phénotype résistant. Identifier de quel type d’ubiquitination il s’agit. Etudier l’impact de l’absence de ces ubiquitinations sur la survie de cellules cancéreuses pancréatiques traitées par chimiothérapie.

Matériel et méthodes : Lignées classiques contrôles ou résistantes à la gemcitabine ou l’oxaliplatine. Culture cellulaires primaires de patients présentant divers scores de résistances aux différents traitements. Vecteurs d’expression (classiques ou lentiviraux) codant pour la protéine sauvage ou une protéine déficiente d’ubiquitination car mutée sur la lysine normalement modifiée par l’ubiquitine.

Résultats : Certaines de nos protéines cibles sont effectivement ubiquitinées et leur taux d’ubiquitination corrèlent avec le phénotype résistance des cellules cancéreuses pancréatiques. Différents types d’ubiquitinations ont été observés, notamment de la mono et poly-ubiquitination. Le blocage de certaines de ces ubiquitinations a un impact sur la survie des cellules lorsqu’elles sont traitées par chimiothérapie, et ce, aussi bien avec le modèle cellulaire classique qu’avec les lignées primaires.

Conclusion : Certains de ces nouveaux marqueurs théranostique de type ubiquitination peuvent donc aussi servir de nouvelles cibles thérapeutiques, ou plutôt, co-thérapeutiques. Rétablir un taux normal d’ubiquitination de ces protéines permettrait de re-sensibiliser les tumeurs aux traitements et ainsi en améliorer l’efficacité.

 

Par Jérôme Torrisani

Interview de Philippe Soubeyran par Jérôme Torrisani